新辅助尼拉帕尼在HER2 阴性BRCA 突变乳腺癌中有抗肿瘤活性

)的新辅助治疗在 HER2 阴性、BRCA突变的局部乳腺癌患者中证明了可行性、有希望的抗肿瘤活性和高水平的肿瘤渗透。没有发现新的安全信号。这种有针对性的、保留化疗的方法显示出良好的病理完全缓解 (pCR) 率和耐受性,支持未来的研究。该研究结果由美国马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的 Steven J. Isakoff 博士及其同事于 2022 年 7 月 4 日在Nature Cancer上发表。

作者在研究背景中写道,初步药代动力学数据显示,尼拉帕尼在肿瘤中的浓度高于血浆,包括在BRCA突变、三阴性乳腺癌 (TNBC) 和BRCA野生型卵巢异种移植模型中,这可能促进原发性肿瘤在新辅助设置。这项初步研究探讨了新辅助尼拉帕尼对局部 HER2 阴性、BRCA 突变乳腺癌的抗肿瘤活性,并评估了尼拉帕尼在肿瘤与血浆中的浓度。超过第 2 周期的尼拉帕尼治疗持续时间由临床医生决定并基于观察到的患者反应确定。

截至 2020 年 6 月 30 日,疗效可评估(2 个或更多周期)和安全性(1 剂或更多 niraparib 剂量)人群包括 24 名肿瘤BRCA突变患者中的 21 名。一名患者在完成两个尼拉帕尼周期后因不遵守协议而停药。没有患者接受少于 2 个周期的尼拉帕尼,19.0% 接受 2 个周期和 81.0% 接受超过 2 个周期。6 名患者 (28.6%) 接受了尼拉帕尼后的新辅助化疗。所有患者均接受了手术;BRCA1突变14例,BRCA2突变6例,BRCA1/2突变1例;15 名患者 (71.4%) 患有 TNBC,6 名患者 (28.6%) 患有激素受体 (HR) 阳性乳腺癌。

niraparib 暴露的中位(范围)持续时间为 2.9(1.8-5.9)个月。总体而言,21 名患者中有 19 名 (90.5%) 经历了任何级别的尼拉帕尼相关不良事件 (TEAE)。≥3级尼拉帕尼相关TEAEs包括贫血3例,中性粒细胞减少2例,中性粒细胞减少2例,高血压1例,血小板减少1例。两名患者 (9.5%) 发生了与尼拉帕尼相关的严重不良事件,其中 1 名是血小板减少症和 1 名在怀孕期间暴露约 3 周尼拉帕尼的患者的胎儿中出现 2 级胎儿室间隔缺损。TEAE 导致 4 例患者 (19.0%) 减少尼拉帕尼剂量,其中中性粒细胞减少 1 例,血小板减少 1 例,中性粒细胞计数减少 2 例。

在 2 个周期后收集时间匹配的血浆/肿瘤样本的 10 名患者中,平均 (±sd) 瘤内 niraparib 浓度比血浆高 35.2 ± 37.2 倍(Wilcoxon 配对符号秩检验,p = 0.002)。通过线;Spearman 秩相关 ρ = -0.26,双边 p = 0.36)评估肿瘤/血浆尼拉帕尼浓度和肿瘤反应相关性的事后分析,包括 95% 的最佳拟合置信带,分析的其他参数包括总肿瘤尼拉帕尼浓度,显示出相似的趋势但没有统计学意义。然而,由于样本量小,无法从这些数据中得出结论性的陈述。

作者评论说,在 2 个周期后,90% 的患者出现临床反应;38% 在新辅助尼拉帕尼后达到 pCR,其中大多数人仅接受尼拉帕尼。瘤内 niraparib 浓度比血浆中高 30 倍。这与临床前数据一致,显示尼拉帕尼优于其他 PARP 抑制剂的肿瘤穿透性。尽管研究存在样本量小、尼拉帕尼新辅助治疗后的异质性以及尼拉帕尼周期数限制了 pCR 结论的研究限制,但研究结果支持未来的研究。

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